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西地那非,西地那非的发现

发布时间:2021-03-31 02:59:21

磷酸二酯酶5(PDE5)于1980年在大鼠的肺中被发现,它可以把环鸟苷酸(cGMP)转化为单磷酸鸟苷(GMP)。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张,从而降低总体的血压。

心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP,并通过信号传导,加快排尿。

由于PDE可以降低cGMP,所以他们开始以PDE5作为靶标,开发PDE5抑制剂作为降压药。

1989年,安德鲁·贝尔等人以现有一个较低活性的PDE抑制剂扎普司特入手,合成了一个小分子物质UK-92,480,比初始化合物的活性提高了100倍,认为可以抑制PDE5,并申报了。

后续的动物实验也是按照压和治疗心绞痛两个适应证进行的。Ⅰ期临床实验于1991年在英国的莫里斯顿医院开始,显示其安全性非常好,但对血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心排血量变化等指标的作用不理想。说明本品作为降压药和治疗心绞痛的效果一般。

但负责临床研究的伊恩·奥斯特洛等人观察到,有志愿者服药后导致阴茎勃起的“副作用”。

20世纪80年代早期,研究者们开始尝试用α受体阻断剂的注射疗法治疗阳痿。到1991年,研究者们开始报导一氧化氮在阳痿中的作用,NO是一个不稳定的气态自由基,能作为细胞间的信息使者,有广泛的生理作用,包括血管舒张、抗血小板活性、调节神经传导和对疾病的抵抗。

研究之后发现,抑制PDE5会把cGMP转化成GMP,GMP水平增长直到使血管扩张,血液量增加,就可以治疗阳痿。

临床试验共有300余人参与,取得了很大成功。市场调研也反馈了积极的结果,于是彼得·邓恩等人通过研究,制订了新的合成方法,1996年,本品申报了合成和新适应证,并被命名为西地那非(sildenafil)。

西地那非在1998年被批准上市,商品名为Viagra。*季度在美国市场即发出290万个处方。

因肺动脉高压(可导致右心衰竭)也可以用PDE5抑制剂来治疗。FDA于2005年批准了西地那非治疗肺动脉高压的适应证。但商品名为Revatio。


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